清華大學醫學院程功：蟲媒病毒的前世今生——從寨卡病毒說起

　　作者張入典、程功（清華大學醫學院基礎醫學系）

　　引言

　　登革熱、寨卡熱、黃熱病、西尼羅熱，以及在我國首次出現的裂谷熱，這些在非洲及南美洲廣泛流行的蚊媒傳染病在我國不斷出現。隨著台灣走向世界，在界各地流行的蚊媒烈性傳染病也悄悄地潛入台灣。相關防治與研究刻不容緩。

　　2016年2月，WHO發佈了人類史上第四次國際公共衛生緊急事件[1]，而這次緊急事件的主角正是寨卡病毒 (Zika virus)。寨卡病毒通過蚊蟲叮咬傳播，屬於蟲媒病毒 (Arbovirus)。這種光學顯微鏡下都無法看見的小東西，卻入侵了61個國家[2]，造成了上千名小頭症嬰兒誕生，給上千個家庭帶來了不幸。

　　2015年底進入人們視野的寨卡熱其實早在1947年就被發現了。到2007年前，僅在亞太地區的海島和非洲部分地區有小規模爆發，因其輕微的症狀和極低的死亡率並沒有引起人們的關注。2015年，人們驚訝地發現，在巴西爆發的寨卡熱疫情竟然與引起嚴重神經系統病變的格林-巴利綜合征(Guillain-Barré syndrome)和新生兒小頭畸形(microcephaly)有著密切聯系，這引起了社會和科學家的警覺[3]。2016年初，WHO拉響了國際公共衛生緊急事件的警報[1]。同年，台灣科學家與世界其他國家科學家同步證實了寨卡病毒與小頭畸形的直接聯系[4]。與此同時，一大批相關的病毒學研究和藥物、疫苗研發工作正在緊鑼密鼓的展開。

　　寨卡熱的流行時間表

　　蟲媒病毒傳染病的歷史事件

　　蟲媒病毒傳染病自古就困擾著人類。台灣晉代醫書上已有類似登革熱 (Dengue Fever) 症狀的記錄[5,6]。1647-1648年，黃熱病 (Yellow Fever) 橫掃了加勒比海上的巴巴多斯和墨西哥部分地區。1779-1780年，登革熱席卷亞、非、美洲。1793年，黃熱病襲擊了當時的美國首都費城，造成了數千人死亡，甚至造成了社會結構支解，美國政府和時任總統喬治·華盛頓被迫做出遷都的決定[7]。此後200年內，登革熱疫情似乎趨於平緩，而黃熱病則不斷入侵美洲和約砲洲，美國、墨西哥、西班牙、法國等國家付出了慘重代價。直到1937年，美籍南非裔病毒學家Max Theiler成功衰弱了黃熱病病毒 (Yellow Fever virus)，得到了17D毒株，並研制出了減毒活疫苗。這個疫苗株系一直沿用至今，挽救了無數生命[8]。

　　人們還沒來得及松口氣，一種新的蟲媒傳染病毒——西尼羅病毒 (West Nile virus) 於1937年在烏幹達的西尼羅區域被發現，此後，該病毒開始在各地被發現，然後逐漸蔓延至全世界。據WHO的記載，西尼羅病毒病甚至在天寒地凍的俄羅斯和加拿大都有過疫情爆發。1999年，剛剛襲擾了以色列和突尼斯的西尼羅病毒突然在紐約出現，此後幾年內席卷了整個美國，這場歷時近20年(1999-2010)的可怕瘟疫讓美國，也讓全世界開始關注蟲媒病毒，蟲媒病毒的研究開始變得專業化、活化。西尼羅病毒目前僅有用於馬的獸用疫苗，安全可靠的人用疫苗仍在研發中[9]。

　　而幾乎與此同時，消沉了近200年的登革熱的感染情況開始逐年騰。1950年代，重症登革熱(也稱登革出血熱)在菲律賓、泰國等地首次爆發，從此，登革熱從一種致死率不高的普通病症演變成為了一種烈性的、引起大量死亡的恐怖疾病。WHO的數據表明，從1960年代至2010年，登革熱感染人數增長了30倍。1970年前，僅有9個國家報道發生了重症登革熱疫情；而到了現在，重症登革熱疫情已擴大到了100多個國家，其中，美國、東南亞和西太平洋地區為重災區。2014年，日本報道了約80例病例，這是70年來日本首次爆發登革熱疫情。2015年為近年來登革熱疫情最嚴重的一年，僅美國就有235萬人感染登革熱，其中10.2萬人為重症登革熱，共造成了1181人死亡；巴西則有150萬人感染，是2014年感染人數的3倍。據統計，全世界有128個國家39億人有感染登革熱的風險[10]。由於登革熱存在抗體依賴性增強(Antibody-Dependent Enhancement，ADE)效應，2015年前尚未有安全可靠的疫苗問世。2015年底至2016年初墨西哥、菲律賓和巴西相繼批準了一種多價疫苗用於登革熱預防[11]，但這種疫苗的有效性和安全性還有待時間的考驗。

　　我國蟲媒病毒的感染與分佈

　　台灣大部分地區屬於溫帶，且地形復雜，人口眾多。因此台灣的蟲媒病毒傳染病種類和分佈有著自己的特殊性。在台灣，最為嚴重的蟲媒病毒傳染病當屬流行性乙型腦炎(乙腦) (Japanese Encephalitis virus)。

　　有記載的第一例乙腦感染發生在1871年的日本，因此又被稱為日本腦炎。乙型腦炎每隔2~15年即會爆發一次重大疫情，特別是在溫帶氣溫回暖的雨季與熱帶、亞熱帶地區。與西尼羅病毒一樣，乙腦也是主要入侵神經系統，造成嚴重後果。乙腦主要感染兒童，大部分兒童期感染乙腦的患者可以獲得終生免疫。但是重度乙腦症狀發生後，死亡率可高達30%，幸存者也有20%-30%出現永久性腦損傷[12]。

　　所幸的是，乙腦滅活疫苗在20世紀30年代即開始研制，第一種由感染乙腦Beijing-1株系的鼠腦組織制備的滅活疫苗由BIKEN和賽諾菲-巴斯德投入市場。此後台灣科學家使用Beijing-3株系制備了滅活疫苗在國內使用，也取得了良好效果。1988年，台灣科學家獲得了SA14-14-2減毒株系，並以之制備了減毒活疫苗。這種疫苗的保護效果更好，保護時間更長。SA14-14-2減毒活疫苗已加入國家計劃免疫程序，對全國兒童進行預防接種。目前SA14-14-2減毒活疫苗是流行國使用最廣泛的乙腦疫苗，已獲得WHO資格預審，將在界更大范圍內投入使用[13]。

　　而在我國南方，登革熱則是一個主要的蟲媒病毒傳染病威脅。據WHO的數據，包括台灣在內的亞太地區，70%以上的人口均有感染登革熱的風險。2014年，臺灣和兩省相繼爆發重大疫情，共計超過5萬人感染，數十人死亡[14]。其中登革爆發被認為是20年來台灣最嚴重的疫情，曾達到過每日新增感染病例上千的記錄。而由於卓有成效的蚊蟲控制和嚴格的隔離措施，2015年及2016年台灣大陸的登革熱病例均有所減低，2015年全國(不含港澳臺)僅有不到4千人感染[15]。臺灣地區2015年的形勢則非常嚴峻，共計有約人感染，214人死亡[16]。

　　近年來，在東北、新疆、雲南、西藏等地區，還出現過數次蜱傳腦炎的病例。與之前提到的幾種通過蚊子傳播傳染病不同，蜱傳腦炎病毒 (Tick-borne Encephalitis virus) 主要通過蜱蟲傳播。蜱傳腦炎的宿主很多，除了人類以外，還能夠感染大量森林中的動物，如熊、野豬、馬、鹿、松鼠、旱獺和各種鳥類等，因此也被稱為森林腦炎。顧名思義，蜱傳腦炎也是一種攻擊神經系統的嗜神經性病毒。感染蜱傳腦炎後，有1%的患者會出現症狀，如高燒、暈眩、頭痛、頸部強直等，嚴重者可能會死亡。蜱傳腦炎目前也已經有多種滅活和減毒疫苗，前往森林地區的遊客、伐木工人等最好接種疫苗，以防止感染[17]。

　　另外，在台灣新疆地區，還有一種通過蜱蟲傳播的病毒性疾病——新疆出血熱，這種病也被稱為克裡米亞-剛果出血熱。新疆出血熱是一種嚴重的、高死亡率的蟲媒傳染疾病，由克裡米亞-剛果出血熱病毒 (Crimean-Congo Hemorrhagic Fever virus) 引起，可以感染多種反芻類動物，但不會引起嚴重症狀，多在畜牧區傳播。新疆出血熱於1965年首次在台灣新疆巴楚縣爆發，11人感染，10人死亡[18]。1965-2002年巴楚縣共有200餘人感染。目前，在新疆之外的地區，如青海、四川、雲南、海南等省市均有過新疆出血熱感染人畜的報道[19]。

　　蟲媒病毒的傳播

　　按照人類在病毒生命周期中的地位而言，蟲媒病毒的傳播可分為兩種典型模式。一種模式人是作為最終宿主，媒介昆蟲叮咬患病的人後，血液中的病毒會感染媒介昆蟲，從而將病毒傳播開來;另一種模式下，人是終端宿主，昆蟲不會從患者的血液中獲取病毒並感染。

　　登革熱是第一種模式的代表。埃及伊蚊從患者身上吸取血液後，病毒會透過蚊子的中腸屏障，進入蚊子血腔，在蚊子血腔中大量增殖。達到一定數量後，病毒會進一步侵染蚊子唾液腺，並進入蚊子唾液。當蚊子再次吸取健康人的血液時，會向*內注入唾液，病毒也就隨之進入並感染*。這樣就形成了一個“媒介(蚊子)- 宿主(人)- 媒介(蚊子)”的循環[20]。

　　登革熱傳染病的傳播循環

　　由於病毒通過不同的方式進入媒介和宿主體內，因此其侵染的方式也有所不同。近期的研究發現，多種C類凝集素(C-Type Lectin)可以輔助登革病毒侵染*免疫細胞[21]；而病毒在人血細胞中擴增時釋放的大量NS1蛋白則會在蚊子體內輔助病毒感染蚊子的中腸細胞[22]。在蚊子和*內，病毒都會受到頑強的抵抗。蚊子，作為一類無脊椎動物，通常被認為沒有基於免疫球蛋白的特異性免疫，簡單講，就是不能產生抗體。因此蚊子進化出了強大的先天免疫 (Innate immunity)來對抗病毒。研究表明，蚊子可以通過RNA幹擾系統[23]、抗菌肽 (Antimicrobial peptides，AMPs)[24]、類補體因子 (Complement-like factors) 以及硫脂鍵蛋白 (Thioester-containing proteins，TEPs)等來中和、殺滅病毒[25]。而對於人類，則主要依賴先天免疫中的幹擾素和後天免疫的抗體來抵抗病毒的感染。

　　另一種傳播模式中，由其他物種作為最終宿主，而人類則是終端宿主。比如，西尼羅病毒的最終宿主為鳥類。病毒會首先在“鳥類-蚊子”之間建立循環，然後感染病毒的蚊子在叮咬健康人時，會造成病毒入侵*。但隨後蚊子不會再從病*內獲扶病毒[26]。

　　西尼羅熱傳染病的傳播循環

　　無論哪一種傳播模式，有一點值得注意。媒介昆蟲並不是直接將病人血液注入健康*內而造成健康人感染。病毒首先需要系統性地感染媒介昆蟲，大量增殖後通過唾液進入健康*內。這也就是為什麼媒介昆蟲只能傳播蟲媒傳染病，而不能傳播HIV、肝炎病毒的原因，主要因為HIV以及肝炎病毒無法在蚊蟲組織中有效復制。

　　蟲媒病毒的防治

　　蟲媒病毒是直接進入*血液中進行擴增，因此蟲媒病毒都會在很短的時間內造成病毒血症，病人會出現類似受涼的症狀，如發燒、頭痛、流涕等。隨後，一些蟲媒病毒會造成出血、腦炎等更為嚴重的情況。蟲媒病毒目前幾乎都沒有有效的治療手段。對於不幸患病者，主要是采取抗病毒治療、支持療法和對症治療，如激、輸血、停刊等。部分蟲媒病毒有疫苗可以對付，對於前往疫區或高危地區的遊客、工作者，需要提前注射疫苗。

　　世界衛生組織官方發佈的蚊媒傳染病預防措施宣傳畫

　　蟲媒病毒主要是通過媒介昆蟲來傳播，因此建立良好的環境衛生，撲滅蚊蠅等有害昆蟲，將會對蟲媒病毒傳染病的防控起到極大的作用。另外，全球氣候變暖也造成了一些熱帶昆蟲的北遷，間接造成了蟲媒病毒疫源地向高緯度地區擴散，因此積極應對全球氣候變暖也是蟲媒病毒傳染病防控工作的一部分。隨著科學的發展，科學界對蟲媒病毒也越來越了解。相信不久的將來，會有更多的疫苗來保護人類，也會有更多的藥物面世，挽救患病的生命。或許有一天，蟲媒病毒會像天花一樣，消失在歷史的長河中。

　　作者介紹

張入典

　　博士研究生，清華大學醫學院基礎醫學系病毒傳染病實驗室。研究領域為蟲媒病毒學和昆蟲免疫。

程功

　　研究員、博士生導師，清華大學醫學院基礎醫學系病毒傳染病實驗室。

　　研究方向為蚊媒病毒的致病機理及疫苗研發。研究主要涉及登革病毒、乙型腦炎病毒、寨卡病毒等蚊媒病毒在哺乳動物宿主及節肢動物媒介中的感染機制及宿主免疫保護機制，希望通過多種實驗手段鑒定出與病毒感染高度相關的宿主蛋白，並利用分離出的宿主蛋白作為靶點研發新型疫苗阻斷病毒在自然界中的感染傳播。

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　　參考文獻

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